胃癌前病变（gastric precancerous lesions，GPL）是由慢性胃炎进展至胃癌的关键环节，GPL阶段的积极干预是预防胃癌发生的重要手段，是中医“治未病”理论的体现。目前对于GPL的发病机制尚未完全阐明。非可控性炎症是公认的GPL发生发展的主要因素之一，可通过多种机制促进胃黏膜恶性进展，合理调控胃黏膜炎症反应，是阻断胃“炎-癌”转化的重中之重。临床单细胞测序结果证实，巨噬细胞在GPL的病变过程中占据中心位置，是胃“炎-癌”转化的关键细胞群。在炎症过程中各种信号通路、转录因子通过多项途径募集巨噬细胞并介导巨噬细胞功能活性改变，通过释放促炎因子推进胃“炎-癌”转化进程，促进胃黏膜的癌变。细胞焦亡是巨噬细胞发挥免疫功能的重要方式。作为一种炎症性细胞死亡方式，细胞焦亡在病变局部非可控性炎症的形成中发挥着不可或缺的作用。因此，减少巨噬细胞的异常浸润，抑制巨噬细胞焦亡，可作为GPL治疗的新方向。

在2019年国家自然科学基金面上项目《从“PKA/NLRP3炎症小体-巨噬细胞焦亡”探讨健脾化瘀解毒方防治胃癌前病变的分子机制研究》的资助下，课题组从巨噬细胞焦亡角度对GPL临床有效方剂健脾化瘀解毒方作用机制进行深入探索。结果表明，巨噬细胞参与GPL病情进展，健脾化瘀解毒方可通过减少GPL胃黏膜巨噬细胞浸润，抑制巨噬细胞焦亡，发挥治疗GPL的作用；这一作用与健脾化瘀解毒方抑制PKA/NLRP3通路相关。

依托本项目，课题组已发表多篇高水平论文，获得国家自然科学基金面上项目、青年项目、广东省自然科学基金等项目立项资助，并获得多项科研奖励，培养博士后1人，博士2人，硕士1人。

GPL的发生发展涉及一系列复杂的生物学过程，目前对其发病机制尚缺少清晰的认识，因此阐明其发病机制，并深入探讨中医药的作用机制具有重要意义。作为胃癌二级预防的关键阶段，GPL的胃黏膜微环境对于推动胃“炎-癌”转化发挥着关键作用。

既往对于中医药治疗GPL作用机制的研究多集中于胃黏膜上皮细胞，而本项目以巨噬细胞为切入点，阐明巨噬细胞浸润参与胃“炎-癌”转化过程，并证实健脾化瘀解毒方对巨噬细胞浸润的抑制作用，同时证实了巨噬细胞焦亡参与GPL病变过程，在此基础上，对其上游调控机制展开进一步研究，证实健脾化瘀解毒方可通过调控PKA/NLRP3通路，抑制巨噬细胞焦亡，发挥治疗GPL的作用。

除巨噬细胞外，尚有T细胞、B细胞、成纤维细胞等多种细胞参与胃黏膜癌前微环境的形成。在中医整体观念的指导下，结合现代研究技术，精准刻画GPL癌前微环境，全面解析其科学内涵，对中医药干预机制进行深入探索，是本课题组未来重要的研究方向。

本文依托项目：

国家自然科学基金面上项目：从“PKA/NLRP3炎症小体-巨噬细胞焦亡”探讨健脾化瘀解毒方防治胃癌前病变的分子机制研究（NO.81973816）

作者：张丹、刘伟